大和天神山古墳の西に鎮座し、伊邪那岐神,菅原道真を御祭神とする。詳しい創建年代は定かではないが、崇神天皇の御代に崇祭されたと伝わる。平安時代の『延喜式神名帳』城上郡の伊射奈岐神社に比定される。天神信仰の隆盛に伴い楊本天神,楊本天満宮と称し、かつては南東の山田垣内にあったといわれる。
　｢大乗院 寺社雑事記｣によれば、文明年間(1469～86年)には現在地に鎮座し楊本の総鎮守とされていた。1461(寛正2)年には興福寺大乗院主の尋尊、1553(天文22)年には三条西公条が参詣している。また、後奈良天皇は殊に崇敬篤く、1555(天文24)年に綸旨を下し8月だった神事を9月に定めるとともに、柳原淳光に皇室再興を祈らせた(その綸旨が神社に残る)。
　江戸時代には柳本藩主･織田氏の崇敬を受け柳本藩社となったが、1873(明治6)年に柳本村社となり、翌年に元の伊射奈岐神社と社名を変えた。